《细胞》重磅：颠覆教科书！斯坦福科学家发现全新分子糖RNA，广泛存在、或与自身免疫性疾病有关 科学大发现

糖基化是一种非常重要的分子修饰方法。在动物、植物和微生物中广泛存在着糖基化分子，它们作为生命过程基石发挥着必不可少的作用。

在长期的科学认知中，糖基化发生在脂质和蛋白质分子上，也就是唯二的糖基化分子，糖脂和糖蛋白。

近期，《细胞》杂志发表了一项重要研究，来自斯坦福的科研团队发现了一种全新的糖基化分子，糖RNA。它同样广泛存在于生物体中，并很有可能在自身免疫性疾病的发展中具有重要作用。

该研究曾于2019年发表在预印本期刊bioRxiv，Ryan Flynn为第一作者和通讯作者，另一位通讯作者则为生物正交化学大牛Carolyn Bertozzi。

Carolyn Bertozzi（左）

Ryan Flynn（右）

从研究结果来看，糖RNA的存在并不稀有，而且它也并非偷偷摸摸存在于细胞的某个不为人知的角落，而是大大方方地待在细胞膜上。长时间以来，糖RNA都没有进入科学界的视野，不得不说，恐怕仅仅是因为从来没有人想过而已。

那么Flynn和Bertozzi的合作就有点天作之合那个意思了。

Carolyn Bertozzi可以说是一位天才科学家，在33岁的时候就获得了麦克阿瑟天才奖，以及诸多耀眼的科学奖项。她最为人道的科学成就即为开发了“生物正交化学”这个全新的领域，并对糖化学的发展有着深远的贡献。

而Ryan Flynn在与Bertozzi共同工作之前，对聚糖一无所知，他之前深研的是RNA。

从传统的视角来看，RNA和聚糖完全不搭边。RNA主要存在于细胞质和细胞核中，而聚糖则起源于内质网等有膜的亚细胞结构，从空间上就没有联系。就连Bertozzi都说，如果完全依照教科书，那么RNA和聚糖就存在于两个不同的世界中。

事实又是怎样的呢？在查阅论文的时候，Flynn注意到了一种酶，它本身是一种可以向蛋白质添加聚糖的酶，同时，它又能够与RNA结合。这使得Flynn产生了疑问——RNA，是不是也能被糖基化呢？

最初Bertozzi其实不怎么看好Flynn的研究，感觉有新发现的可能性不大，不过做做研究总没有坏处。实际上Flynn也的确做了几个月实验都没得到什么有效的数据（实验狗看到这里戴上了痛苦面具！），好在最后总算从大量的实验记录中发现了线索。

Flynn使用的方法正是由Bertizzi首创的生物正交化学方法。简单介绍一下，生物正交化学指的是能够在生物体内发生的、而且不影响天然生物过程的化学反应。这么说好像还是比较茫然，咱们来举一个例子。

当我们想要研究细胞内的一种分子A，那么我们可以先给它加一个化学基团X，X足够小，不影响A的各种生化反应。随后，我们再添加报告分子，比如各种具有荧光性的分子，这个报告分子具有一个能与X结合的基团Y。当报告分子在生物体内游走，遇到A了，那么此时X和Y duang~的一下结合在一起，我们就成功地标记到分子A了。

这样能够尽量不干涉正常的生化过程，进而最大程度地探索正常生理条件下的生物分子们。

这项研究中，Flynn就是用这种方法追踪了唾液酸的前体物质N-azidoacetylmannosamine （Ac4ManNAz），Ac4ManNAz在人体中是糖基化合成的重要原料。

结果，从HeLa细胞中提纯的RNA中，能够检测到Ac4ManNAz。显然，糖RNA（glycoRNA）是存在的！

电泳显示存在糖RNA

研究者们随后用同样的标记法探索了其他类型和物种的细胞，包括人胚胎干细胞（H9）、人髓系白血病细胞（K562）、人淋巴母细胞样细胞（GM12878）、小鼠T细胞急性淋巴母细胞白血病细胞（T-ALL4188）和中国仓鼠卵巢细胞（CHO），结果都发现了糖RNA的存在。

显然，糖RNA并不是在实验室培养中偶然诞生的产物，而是原本就广泛存在于多种细胞当中！

此外，这项研究仅追踪了 Ac4ManNAz相关的糖基化，还可能有更多不同糖基化机制的糖RNA存在。

我们知道，糖基化修饰对大分子的功能具有一定影响。那么这些糖RNA有什么作用呢？

研究者们分析了Ac4ManNAz富集的转录组，发现了193种比较主要的RNA，其中Y RNA家族尤为重要，因为它们的结合蛋白和核糖核蛋白（RNPs）已被发现是一部分已知的自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮（SLE）的相关抗原。

这说明糖RNA的功能可能与自身免疫性疾病有一定关系。

糖RNA相关的RNA亚群

目前我们对糖RNA还知之甚少。作为一种全新的生物分子，糖RNA的背后有一个完全陌生的世界等待我们去探索。

正如Bertozzi所说，重要的是，不要被先入为主的观念和无意识偏见所影响，对未知的怀疑正是拓展可能性的起点。

参考资料：

[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00503-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421005031%3Fshowall%3Dtrue#

[2] https://news.stanford.edu/press/view/39564

[3] https://en.wikipedia.org/wiki/Carolyn_R._Bertozzi

[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Bioorthogonal_chemistry

本文作者 | 代丝雨