集微网2024年10月11日发布:中国mRNA：浪潮之下，谁将上岸，谁在裸泳

基于mRNA的疗法和疫苗不可或缺的原材料是质粒DNA（pDNA），它充当mRNA的模板。然而，pDNA也用于生产基于病毒载体的疗法以及基因编辑——这是生物制药的另一个增长领域。这导致GMP质量的pDNA供应面临巨大压力。对于DNA模板生产，有许多替代的无细胞技术可以生成pDNA，例如环DNA扩增方法，单质粒制造面临着很大的压力，尤其是GMP。并且产品一旦进入临床，供应商需要锁定，因此稳定的供应链以及持续可控的成本也是一大难题。

mRNA是一种非常长的分子（30-50纳米），远超过蛋白质的大小，可与病毒载体相媲美。这意味着它们与传统色谱树脂的相互作用不佳，可能只会得到表面吸附。

处理的另一个关键步骤，是使用脂质纳米颗粒（LNP）进行封装，充当输送系统，可在药物通过患者体内时保护核酸免于降解。封装之前，必须先将脂质全部溶解在有机溶剂中，有机溶剂通常是乙醇。由于乙醇易燃，因此必须配备适当的设施以确保安全使用这些类型的材料，例如使用防火设备。

如果药企内部不具备这些能力，可能会寻求外包合作伙伴提供封装服务。然而，这一领域有经验的CDMO数量有限，这一领域还有大量专利，导致知识产权格局复杂。

如上所述，成本以及工艺开发技术经验是限制早期mRNA疫苗发展的主要原因，这仍然是目前的一个重要考量因素。生产疫苗需要较多的RNA，不仅耗时耗力，还会增加发生潜在副作用的危险。此外，-70°C极低温储存环境成本高昂，需要使用配送或疫苗中心通常没有的特殊冷冻箱。研究人员预计，mRNA疫苗随着对所需生产基础设施和原材料的投资，会在适当的时候降低此类疫苗的成本。

凡此种种细节，都决定了mRNA的应用命门。它们是一道道路障，需要企业具备翻越障碍的能力。可以说，谁掌握了更稳定的工艺和技术，才能实现技术转化的质变。

二、是否存在满意答卷？

没有人会放弃蛋糕顶端的那颗樱桃。中国企业同样摩拳擦掌。

由于mRNA技术的高壁垒限制了早期的应用领域，目前该技术的主要应用仍然以传染病疫苗为主，除新冠之外，Moderna和BioNTech等公司还在探索开发其他呼吸道传染性疾病疫苗，包括联合疫苗。

即便如今大家对mRNA的发展报以观望态度，但值得注意的是，中国企业的布局并未大幅落后于海外。

据不完全统计，mRNA技术赛道上，沃森生物、艾博生物、艾美疫苗、斯微生物、国药集团、中国生物、复诺健、蓝鹊生物、威斯津生物、康希诺、石药集团等等，新秀、老将纷纷踩足油门，加速赛跑。

纵观国产mRNA疫苗黄金赛道，决赛枪声已打响，谁会成为跑得最快、跑得最远的选手？可以说，竞争从未停止。mRNA行业的优胜劣汰已经开启，一般来说时间窗口是三到五年。

什么样的企业能在淘汰赛中胜出？从业者的答案是类似的：能拿得出手的产品，是整件事的核心。

Moderna已经表示，预计在未来五年内，将会有多达50种新候选药物进入到临床试验，其中包括15种涉及传染病、肿瘤及罕见病的产品。上述国内公司的发展策略和管线布局大致如此。

综合现阶段各家研发进程和效果来看，沃森生物、艾博生物、石药集团、蓝鹊生物等公司取得了国内临床进度上的领先，第一梯队的格局逐渐明晰。

其中，艾博生物管线中ARCoV是首个获批上市的mRNA疫苗，于2022年9月获得印尼EUA。根据公开资料，ARCoV稳定性突出，可在正常家用冰箱温度下长期保持稳定（至少12个月）。

而石药集团的产品是国内首个获批EUA的mRNA疫苗，据报道称，该疫苗可在2-8℃条件下保持稳定，不过根据其使用说明书，仍需在-20℃冷冻条件下保存。

沃森生物与蓝鹊生物联合开发的mRNA疫苗，是第二款本土获批EUA的mRNA疫苗产品，目前是否已经上市形成销售仍需要观察。

仅从保存环境和后续成本而言，Moderna或BioNTech的mRNA新冠疫苗的储存条件相当严苛，需要于超低温环境下保存，这样对运输和存储条件有极高的要求，同时也会消耗大量的物资。根据刊登于Cell上文章显示，艾博生物做到了2-8℃条件下保存至少12个月，常温环境下能储存7天，极大增强了疫苗的普适性。而企查查收录的信息显示，国内能做到2-8℃保存的公司仅有艾博生物和嘉晨西海。

关于mRNA的修饰技术，国内公司多在使用100% M1ψ修饰的mRNA。2023年诺奖桂冠亦授予了该领域的基础研究，这是因为该修饰技术能够降低mRNA的天然免疫原性，减少炎症反应，使得mRNA技术最终能够转化成为家喻户晓、稳定安全的疫苗产品成为可能。

问题在于，倘若国内mRNA公司及其即将进入IND阶段的项目，继续使用Moderna的碱基修饰技术，未来Moderna产品一旦进来中国，这部分企业均将存在被Moderna起诉、面临巨大专利纠纷的风险。

一些药企探索过使用部分修饰的碱基，如50:50的修饰和非修饰尿嘧啶，但其安全性受到监管部门的质疑——如果同时使用天然尿嘧啶和M1ψ修饰尿嘧啶，二者将会以随机形式排列在每一个尿嘧啶位点，从而对产品质量带来巨大的不可控性。

所以，如何突破Moderna修饰专利也就成为国内企业商业化面临的一道挑战。而且，此专利壁垒无论是从科学性还是专利有效期而言似乎都难以跨越。

在各种行业会议中，目前只有艾博生物展示过其独有的修饰技术，可以完全突破Moderna的修饰专利，在蛋白表达和抗体的滴度方面不输100% M1ψ修饰，该专利预期会在2025年进入公众视野。

这类专利保护不仅是在mRNA修饰上，在递送系统的竞争也同样激烈。

据相关产品专利推测，出于技术成熟度、便捷性、开发时间和研发成本等多方面考量，众多企业选择沿用已由海外企业大规模临床和市场验证过的阳离子脂质和递送技术。这类mRNA疫苗及肿瘤产品在国内市场的专利风险尚且云遮雾绕，海外市场的开拓更缺乏清晰、可自由实施的专利授权。

同时，阳离子脂质与递送系统的自有创新研发，除需要深厚的技术积淀和时间外，其真正被市场接受和认可，亦需要经过临床试验对其安全性及有效性进行验证。

目前，只有少数企业如Moderna、Acuitas、Arbutus和艾博生物等，研发的阳离子脂质经过大规模临床验证，其他不少企业或者直接使用Moderna开发的SM-102作为递送系统的核心成分（如石药集团和蓝鹊生物），或者自有的阳离子脂质与递送系统及相关产品依然还处于临床相对早期阶段，递送平台的效果还有待更多数据来验证。

图丨国内外重点企业mRNA递送系统核心技术比较

同时，除了mRNA修饰、递送系统、制剂及稳定性、大规模生产能力等硬件实力，AI辅助抗原设计和序列优化对疫苗的蛋白表达量、细胞免疫、体液免疫水平，疫苗的有效性、稳定性、成药性、专利保护性，以至于最后的临床数据，和真实世界保护效力和安全性，也起到至关重要的作用。根据企查查数据库，目前国内mRNA企业中，只有艾博生物和蓝鹊生物拥有计算机软件著作权。

针对mRNA药物研发最关键的核心技术壁垒，包括mRNA修饰、AI辅助序列设计、递送载体平台、制剂、产品等方面，各家均在暗自竞争，卯足了劲。

表临床阶段mRNA公司专利情况